Thioester giải thích cách protein hình thành đầu tiên trên Trái Đất sơ khai

Nghiên cứu mới chỉ ra rằng aminoacyl–thiol, dạng thioester, có thể gắn acid amin lên tRNA và xúc tác liên kết peptide trong nước mà không cần enzyme. Cơ chế này dung hoà phản ứng để hỗ trợ nhiều acid amin và ngăn chặn phản ứng phụ, mở ra hướng tổng hợp protein không enzyme.

Điểm nổi bật:

Aminoacyl–thiol có thể kích hoạt quá trình gắn acid amin lên tRNA trong nước mà không cần enzyme.

Cơ chế thioester dung hoà phản ứng, hỗ trợ 15 acid amin khác nhau và ức chế phản ứng phụ.

Thioacid, chuyển hoá từ thioester, xúc tác bước tạo liên kết peptide thứ hai.

Pantetheine là tiền chất tiền sinh có thể sinh thioester trên Trái Đất sơ khai.

Phương pháp này mở ra hướng tổng hợp peptide không enzyme và nghiên cứu mã di truyền.

Một chất trung gian có chứa lưu huỳnh có thể là mảnh ghép còn thiếu giải thích cách các phân tử đơn giản trên Trái Đất sơ khai kết hợp để tạo thành protein. Nghiên cứu mới cho thấy aminoacyl–thiol có thể phản ứng với phân tử RNA để khởi tạo các bước đầu tiên của tổng hợp protein, đồng thời tránh được các phản ứng phụ cạnh tranh, tất cả đều không cần enzyme.

Cách protein xuất hiện là một nghịch lý tồn tại lâu dài trong sinh học. Hiện tại, các tế bào sử dụng quy trình hai bước gọi là tổng hợp peptide trên ribosome: bước đầu tiên gắn một acid amin đã được hoạt hóa lên phân tử RNA vận chuyển (tRNA), mang nó đến ribosome. Tại đây, bước thứ hai tạo ra liên kết peptide giữa acid amin và chuỗi peptide đang phát triển, sau đó chuỗi này sẽ gập thành protein chức năng. Quan trọng là thứ tự này được điều chỉnh chặt chẽ bởi các enzyme, và chính những enzyme này cũng được tạo ra từ quá trình tổng hợp protein—gợi mở câu hỏi làm thế nào protein đầu tiên có thể hình thành.

Trong đó, bước hoạt hóa ban đầu—một phản ứng aminoacylation—là thách thức khi tái tạo mà không có enzyme. Các nghiên cứu trước đây đã đề xuất nhiều chất hoạt hóa như phosphate, imidazole và N-carboxyanhydride, nhưng những hợp chất này rất phản ứng, dẫn đến các phản ứng không kiểm soát và kém bền trong môi trường nước.

Theo Matthew Powner và nhóm tại University College London, giải pháp phải bao gồm cơ chế hoạt hóa nhẹ hơn. Các nhà nghiên cứu tập trung vào thioester—một motif phổ biến trong quá trình trao đổi chất. Qua một loạt thí nghiệm, họ chứng minh aminoacyl–thiol từ tiền chất tiền sinh cung cấp đủ hoạt hóa để các phân tử này có thể liên kết chọn lọc với tRNA. Phản ứng trong môi trường nước dung nạp 15 acid amin khác nhau đồng thời ức chế các phản ứng cạnh tranh không kiểm soát giữa các acid amin.

Sơ đồ mô tả hai bước chính của quá trình tổng hợp peptide trên ribosome

Quá trình tổng hợp protein gồm hai bước chính: gắn acid amin lên tRNA và tạo liên kết peptide, cuối cùng hình thành các protein chức năng—với enzyme điều hòa.

Điểm tương đồng với vai trò của ATP và enzyme synthetase trong quá trình hiện đại, theo Saidul Islam—chuyên gia hóa học nguồn gốc sự sống tại King’s College London. “Những amino-thioester này ở vùng ‘vừa phải’ về tính phản ứng. Đây là quá trình rất tổng quát, hoạt động với mọi chuỗi bên acid amin và thực hiện trong môi trường nước.”

Trong sự có mặt của hydrogen sulfide, đơn vị thioester chuyển thành thioacid, và nhóm của Powner đã chứng minh hợp chất này có thể xúc tác cho bước tạo liên kết peptide thứ hai, cung cấp mẫu đầu tiên cho tổng hợp peptide không dùng enzyme. Để đơn giản, họ giới hạn chuỗi thành tạo một liên kết peptide nhưng với bằng chứng trong tay, họ đang mở rộng quy trình lặp để tạo polypeptide phức tạp hơn.

Sơ đồ minh họa aminoacyl-thiol phản ứng với phân tử RNA

Nhóm nghiên cứu đã chứng minh aminoacyl–thiol đủ phản ứng để gắn acid amin lên RNA mà không cần enzyme.

Nhóm đề xuất thioester có thể sinh ra từ phản ứng giữa amino xitri (amino nitrile) và pantetheine, chất lưu huỳnh tiền sinh. Công trình trước đó của Powner và Islam đã chỉ ra pantetheine có thể hình thành từ các hóa chất đơn giản tồn tại trên Trái Đất sơ khai. “Công trình mới xác nhận và củng cố rất nhiều nghiên cứu trước đó,” Islam nhận xét. “Bạn bắt đầu thấy một câu chuyện liên kết, từ phân tử đơn giản đến phân tử phức tạp.”

Câu hỏi tiếp theo cần giải quyết là làm thế nào mã di truyền bắt đầu kiểm soát trình tự peptide. Thông thường, các acid amin được ghép với tRNA qua bộ ba nucleotide nhất định—codon—và liên kết với chuỗi di truyền. Tuy nhiên, không có enzyme synthetase để hướng dẫn, chưa có liên kết rõ ràng giữa identity của acid amin gắn lên tRNA và codon trên tRNA trong đường thioester, đồng nghĩa trình tự peptide hiện tại mang tính ngẫu nhiên, nhưng Islam tin rằng chỉ là vấn đề thời gian để mối quan hệ này cho phép tổng hợp có trình tự.

“Tổng thể, đó là công trình xuất sắc và khảo sát toàn diện,” ông nói. “Vẻ đẹp của nghiên cứu nguồn gốc sự sống là những vấn đề tưởng chừng khó lại có giải pháp đơn giản nếu tận dụng tính phản ứng tự nhiên của các phân tử.”